최근 분자적인 분류, 수술, 방사선 치료와 목표화된 치료법들에도 불구하고 악성 뇌종양 환자의 임상적인 결과는 매우 빈약한 실정이다. 본 논문에서 미국 UCLA 의대의 마드후리 와데흐라 (Madhuri Wadehra) 교수 연구팀은 신경 교아 세포종 (glioblastoma)을 제거하는데 상피세포 세포막 단백질-2 (epithelial membrane protein-2 (EMP2)를 잠재성 있는 목표물로 동정했다고 발표했다(JBC 2014 년 3 월 온라인 판).
EMP2 는 정상적인 뇌에서는 낮거나 거의 발현되지 않지만 다형 교아종 (Glioblastoma multiforme, GBM) 환자들의 95% 에서 높게 발현되어 있다. GBM 세포에서 EMP2 는 αvβ3 인테그린 표면 단백질 발현을 상승시켜 FAK와 Src 카이네이즈를 활성화시키고 세포의 이동과 침투를 촉진시킴으로 부분적으로 종양의 성장을 향상시킨다. 이러한 발견과 일치하게 EMP2 발현은 환자들의 샘플에서 활성화된 Src 카이네이즈와 분명히 연관되어 있고 두개 (intracranial) 생쥐 모델에서 종양 세포의 침투를 촉진시킨다. EMP2가 치료를 위한 목표물로서 가치가 있는지를 결정하기 위해 연구팀은 특정한 항-EMP2 항체 약물을 이용하여 세포를 처리했다. 이러한 약물들은 시험관에서 GBM을 제거하는데 효과적이었고 생쥐 모델에서 종양의 크기를 감소시켰다. 이러한 결과들은 GBM 의 병리현상에서 EMP2 의 역할을 밝히고 항-EMP2 약물이 새로운 치료법이 될 수 있음을 시사하고 있다.
분자적인 분류, 수술과 방사선 치료와 목표화된 치료법에서 최근의 발전에도 불구하고 악성 뇌종양 환자들의 임상적인 결과는 매우 빈약한 실정이다. 가장 일반적인 공격성 뇌종양인 GBM은 12개월에서 5 년 내의 평균 생존율이 5%에 지나지 않는다. 이 암의 급속하고 치명적인 과정은 전체적으로 이러한 악성 세포들의 매우 침투적인 특성 때문이다. 대부분의 환자들에서 GBM 세포들은 주위 뇌 유조직 (parenchyma)으로 이동하여 완전한 수술적인 제거를 어렵게 한다.
GBMs는 공간과 시간적인 이벤트와 조절되지 않은 증식과 비정상적인 이동으로 특징지어진다. 이러한 이벤트들은 핵심적인 종양 세포들이 매우 증식성이 강하며 이것은 증식성 속도는 늦지만 말초에 존재하는 침투성이 강한 세포들과 구별이 되는 세포들에 의해 발생된다. 침투에 대해서는 세포외부 매트릭스와 구조를 연결시키는 이형이량체(heterodimeric) 단백질들의 계통인 인터그린 (integrins)이 중요한 역할을 한다. 인터그린 부착과 침투는 역형성 성상 세포증 (anaplastic astrocytomas) 과 GBM 에서 상승 발현되는 비수용체 세포질 타이로신 카이네이즈인 FAK (focal adhesion kinase)를 활성화시킨다. FAK 인산화는 세포 외부 자극을 세포 내부의 신호로 전달하는 과정을 조절하는 카이네이즈 계열인 Src 카이네이즈를 활성화시킨다. 조절되지 않은 Src는 GBM을 포함하는 많은 암들에서 관찰되었다.
FAK의 활성화에 관여하는 새로운 단백질은 암발생 단백질인 EMP2이다. EMP2는 막단백질로 GAS3/PMP22 (growth arrest specific gene 3/peripheral myelin protein-22) 계열의 멤버이며 난소암, 유방암과 자궁암에서 그 발현이 상승되어 있는 것으로 알려져 있다. 이러한 종양들 내에서 EMP2 는 그 발현이 빈약한 생존과 발전된 암과 연관되어 있어 예후적인 표식으로 인식되고 있다.
지금까지 중추 신경 시스템에서 EMP2 의 역할에 대해서는 알려진 것이 거의 없다. 정상적인 뇌에서 EMP2 의 수용체는 없지만 최근 GBM 에서 EMP2 의 mRNA 가 상승조절되어 있다고 보고되었다. 따라서 본 논문에서 연구팀은 GBM 에서 EMP2 의 단백질 발현과 역할에 대한 증거들을 제시했다. 특히 연구팀은 EMP2 가 좀 더 공격적인 암 세포의 형성을 촉진시키고 항체 치료를 위한 새로운 치료적 목표물로 역할을 할 수 있다는 근본적인 증거들도 제시하고 있다.
(그림 설명) EMP2 항체가 종양의 생존과 크기를 감소시키는 결과. 뇌종양 세포를 흉선이 제거된 누드 생쥐에 주입한 후 anti-EMP2 IgG1이나 control IgG (3mg/kg)를 주사하여 종양의 생존(trypan blue exclusion)과 종양의 크기를 측정한 결과.
키워드 : 뇌종양, 치료 항체, 바이오마커
출처: KISTI 미리안 글로벌동향브리핑
원문:
http://www.jbc.org/content/early/2014/03/18/jbc.M113.543728.abstract?sid=d4249a92-a21e-45b4-8796-e9621b6193f5 제공:kisti, 다른기사보기기사등록일시 : 2014.05.12 11:00
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